Comments 57
В науке важны смелые идеи. Хотя бы, для стимуляции креативного воображения.
Это моя была идея. Я предложил использовать интроны для этих целей. Статья ранее была опубликована тут: https://habr.com/ru/post/581774, а перед этим отзеркалирована тут: https://itnan.ru/post.php?c=1&p=566922, а еще раньше матреиал лежал тут https://vrnnet.ru/index.php/ideas. И более того я выслал ссылки на все это в Washington Post и Guardian. Полагаю, они подтвердят авторство если что.
А суть проста. Это конкрент. Брать патент пока еще рано, причина в том что на данный момент молеклярные машинки еще в зачаточном состоянии, а индекс поисковика потом можно использовать для доказательства авторства в суде. Только автор немного опоздал....
Для нас вообще не имеет особого значения кто первый её выдумал, намного важнее когда кто-нибудь сделает подобное.
Прочитайте последний пост в моей статье, который описан у меня. Считайте, что это был единственный в моей жизни пиар-ход, чтобы привлечь внимание к другой проблеме. Но если получится принять участие в решении данной проблемы, не в бункере под землей, то мне это будет очень интересно (личное).
И конечно я прекрасно понимаю что тут нужны серьезные специалисты и серьезная подготовка. Понимаю, что когда-то это будет реально возможно; вероятно, после того, как мы научимся собирать "молекулярные машинки" сами. Читал когда то давно как из атомов слова складывали, наверное это верное неправление. Лет через 50, думаю, меня уже не будет, а я еще многого не сделал....
И кстати, когда я ту статью опубиковал, ее мгновенно удалили с habr-а. Я уехал в Турцию, а по возврщании из Турции, я летел рейсом, в котором беседовал с коллгами, но работающими с нанотехнологиями в области генетики. Мне говорили о том что такие лаборатории находятся глубоко под землей и даже намекали на сотрудничество. Только это все не совсем гражданское направление, а я предпочел бы работать на гражданку....
Идея крайне очевидная, едва ли хоть кто-то до неё не догадался. А ещё можно сменить полностью генетический код, отрефачить и сильно уменьшить в объёме существующий (заодно и копировать меньше придётся), подправить строение позвоночника и зубов, избавиться от рудиментов, да много чего можно. В фантазии. А на практике пока умеем очень мало, ещё меньше разрешено законодательно.
Это не просто идея. Это идея сопряженная с конкретной реализацией. Я предложил доабвить ее в интроны. Интроны,- это вставки в гене, которые, насколько я помню разбивают локус хромосомы в котором находится ген на фрагменты. Но несмотря на такое разбиение он является целым геном. Если добавить CRC в конец, то все будет не так просто. А контрольная информация внутри интрона, дает возможно реализовать обрыв молекулы ДНК в процессе копирования гена если такое CRC не совпало. Более того я не уверерн что в статье учитываются такие вещи как транслокации и.т.п, которые явно будут влиять на контрольную информацию. Кроме того есть различия в процессах свящанных с репродуктивной системой и остальными... Написанная автором статья неплохо выглядит как научно популярная, однако оне не дает реального понимания того что происходит на самом деле и как это работает.
Я уже упоминул в комментариях, что я реально возвращался в россию из Турции не обычным рейсом. Странно было наблюдать что чартер, билет на который я самостоятельно приобрел был разделен на две части. В первых 7 рядах летела группа специалистов, потом был пропуск рядов на 8, а за шторкой летели другие люди. В 7 ряду летел я, и два человека. Женщина, которая представилась анастезиологом, и мужчина назвавший себя нейрохерургом. Мы неплохо пообщплись на медицинскую тематику, и в целом разговор состоялся, т.к. ранее мне предлагали принять участие в разработке наркозно-дыхательного комплекса, который проходил испытания в БСМП, г.Воронежа. Это серьезные генетические технологии. Так вот, эти люди сообщили мне что подобной тематикой занимается всего несколько человек. Они работают глубоко под землей (я не помню точно сколько, но это сотни метров). И они вообще не выходят на поверхность, т.к. это реально серьезно. Они проводят там по 20 лет своей жизни, и неизвестно выйдут ли когда то. По крайне мере это та информация, которую мне сообщили. Естественно, на таекой шаг я бы никогда не пошел, тем более что я программист....
Только вот ненадо минусовать каждое мое сообщение только потому что это конкуренция. Я написал правду и задал вполне реальные вопросы, а эта статья вышла через несколько часов после моей вчерашней на хабре.
Особенно ржачно про серьёзных подземных биологов и "херургов". Уговорили, прошёл и минусанул. Реальная наука делается не в секретных бункерах, она публична, обсуждаема и проверяема. Хотите продвигать свою концепцию -- используйте для этого нормальные рецензируемые научные журналы, а не в Спортлото и Guardian пишите.
На моей предыдущей работе часть работы делалась полуподземлей - отдел электронной микроскопии находился на цокольном этаже. Плюсы - летом прохладно даже без кондиционера. Минусы - зимой холодно, мрачно, приходится любоваться на лодыжки людей, гуляющих вне здания. Великую науку делали (пока не кончилось госфинансирование и не сломались полувековые приборы). Электронщики вообще серьезные люди - образцы надо тщательно готовить по много месяцев, и все может оказаться пшиком, что предрасполагает к фатализму. Впрочем каждое лето работа останавливалась, электронщики покидали "бункер" и уезжали на дачу сажать помидоры и огурцы, даже несмотря на прохладу в помещениях. Нет такого отечественного ученого, что дачу променяет на науку.
Это более проработанная статья и видно что над ней думали не пару дней, а то что опубликовали вы больше похоже на голую идею, которых миллион разной степени бредовости. Минусуют вас не за ваше мнение, а за вашу жадность и гордость, вместо того чтобы объединиться и продвигать идею вместе, вы обвиняете в плагиате и мните себя единственным кто до этого додумался.
А если посмотреть на этот скрин, то видно что с лета 2019 года. Там, справа, показывается история версий. И видно когда был создан гугл-документ. История версий показывается только для редакторов.
Когда мы увидели вашу «статью», то подумали что вы услышали её где-то на одной из наших публичных тусовок или чатов, в которых мы участвуем. Если вы сами дошли до этого — прекрасно. Значит время этой идеи пришло.
Но ещё раз, повторю, для нас важнее, чтобы это кто-то сделал, а не то что мы были первыми.
Это ведь не статья, а очень объёмная научная монография! Оптимистичная! Рак победим. Когда-нибудь.
Если природа не преподнесёт что-то неожиданное.
В общем, ещё огромная работа предстоит!
Насколько мне известно, подавляющее большинство видов рака излечимы на первой стадии. Т.е. мы уже умеем эффективно лечить. Поправьте, если ошибаюсь.
Исходя из этой предпосылки, нам, ко всем прочим исследованиям, нужно развивать систему всеобщей ранней диагностики всех видов рака крайне простым способом.
Кроме того, существуют статьи, где говорят о возможности метастазирования раньше, чем озлокачествления (оригинал сходу не нашёл, держите популярный пересказ: www.gazeta.ru/science/2009/03/25_a_2963911.shtml). Правда это или игра с терминами — не совсем понятно, но есть факт, что некоторые типы рака (например, рак почки) обладают повышенной способностью к рецидиву даже при радикальном удалении и на ранней стадии.
Спасибо большое за комментарий.
Я вел больше к тому, что радикальное снижение смертности от рака, увеличение сроков продолжительности жизни больных, как мне кажется, вопрос больше организационно-финансовый: проверять всех на все онкомаркеры раз в год или чаще.
Я попробовал поискать «анализы на все виды рака» и даже маркетинговых «пакетов» не нашёл. А цены на отдельные поражают воображение. Но я задумался их сдать.
Вторым способом могло бы быть сочетание генетического теста и постоянная проверка, если есть какие-то риски.
Онкомаркеры не сильно информативный метод для диагностики. Даже при определенных видах они могут быть в абсолютной норме. Возможно ПЭТ, но довольно дорогая процедура.
онкомаркеры - отправная точка. Можно комбинировать.
ПЭТ всего тела в разы дешевле всех анализов на онкомаркеры.
Я написал исходя из личного опыта. И наблюдений в современных реалиях. Онкомаркеры были в норме и до операции и после и ни о чем не говорили. Не только в моем случае. На данном этапе средства ранней диагностики находятся в сильно зачаточном состоянии.
Согласитесь, даже если метод дает 50% ложно-отрицательных результатов в диагностике, то это значит, что возможно на раннем этапе вылечить почти 50% больных.
Точнее будет 0.5 * вероятность от излечения рака на ранней стадии.
Да, но беглое гугление говорит о почти 100% успехе лечения на первой стадии рака.
"Беглое гугление" не даст достоверной информации. Если Вам это действительно интересно, то лучше подобное любопытство удовлетворить в профильном мед сообществе или у практикующих онкологов, статистика "из поля" может вообще перевернуть Ваше представление о проблеме. Это то что касается доказательной медицины. Данная переменная - "почти 100%" это как средняя ЗП. Абстрактная величина. Все зависит от вида и типа онкозаболевания, особенностей организма. Тема очень серьезная. Если внимательно читали статью, то большинство основных аспектов очень хорошо освещено.
Хорошая статья, но плохо когда воруют чужие идеи. Я озвучил это одному человеку несколько дней назад. Написал статью несколько месяцев назад, которую почему-то удалили с хабра вот ее зеркало https://itnan.ru/post.php?c=1&p=566922. Вот ссылочка где я лично все это опубликовал, сначала сокращенный английский вариант, потом русский: https://vrnnet.ru/index.php/ideas. А вот сегодняшняя статься, в ответ на которуб Вы подготовили публикацию:
Про избыточность - вы в курсе, что в клетках печени могут быть от 4 до 2000 пар хромосом? Между прочим это не единственные клетки в которых заложена избыточность) единственные клетки без избыточности это половые (им по дизайну положенно так).
В живом организме постоянно существуют разного рода факторы, которые повреждают структуру ДНК, но клетка устроена таким образом, что подавляющее большинство этих повреждений быстро исправляются (этот процесс называется репарацией), поэтому мы, как правило, доживаем до 40 лет без рака.До 30-40 лет относительно благополучно благодаря тому что еще происходит рост организма, плюс репарации. После 40 остаются только репарации, но… механизмы репарации построены на том же субстрате, что и весь организм. По этой причине они также подвержены деградации, и поэтому с возрастом теряют свою эффективность. Чтобы предотвратить это должны быть механизмы репарации этих механизмов репараций, или их дублирование. Но, как и в ответственных технических системах, например, ракетостроении нельзя до бесконечности дублировать системы, так и эволюция при всей эффективности системы восстановления не могла их многократно дублировать. Тем боле, что после 40-50 лет, по завершении репродуктивной программы, эволюции судьба человек становится не столь интересной)
Люди болеют раком значительно реже, чем мыши. А киты и слоны реже, чем человек.Как и процессы старения должно зависеть не от размера и массы тела, а от интенсивности (скорости) метаболизма (основного обмена отнесенного к массе организма). Зависимость МПЖ, основного показателя старения видов, от скорости метаболизма для млекопитающих выглядит так:
Отсутствие корреляции между размерами тела, продолжительностью жизни и риском онкологических заболеваний было названо парадоксом Пето
Интересная мысль, но есть пара вопросов от неспециалиста.
Подразумевается ли что правильные контрольные суммы будут вычислены заранее, или же они будут высчитывается для уже существующих клеток, и мы просто добавляем этот механизм контроля их репликации? Если так, не значит ли это что мы сделаем хеши уже мутировавших клеток (если такие есть в организме) и тем самым породим цикл репликации клеток которые могут содержать в себе несмертельные, но неприятные мутации.
Предусмотрен ли механизм отключения функции хеш сумм, либо же возможности внесения изменений в данные хеш суммы для того чтобы заставить организм производить клетки с нужными нам свойствами?
Отвечу на первый вопрос. Дело в том, что мы можем сделать заранее полногеномное секвенирование и узнать все хеши/контрольные суммы.
Если мы вставляем их около hotspot'ов, то их может оказаться немного.
С другой стороны, если наша сверхзадача сделать суперрезультат в виде одной "прививки от рака", то нам нужно считать на месте и подписывать даже мутировавшие участки.
Выбор конкретного способа будет обусловлен сложностью создания соответствующих белковых комплексов и экономической составляющей. Скорее всего, вначале стоимость полногеномного секвенирования будет сильно ниже, чем самой "прививки". Более подробно ответит @EriochromeTheBlack позднее.
Андрей, возможны оба варианта - либо правим баги в геноме и сразу подписываем каждый участок по отдельности (возможно только для эмбрионов или отдельных тканей - скажем, пересаживаемого костного мозга), либо подписываем в автоматическом режиме "как есть" без исправления (по принципу - работает, не трогай). Подробнее описано в пункте 5.3
По второму пункту: предусмотреть изменения будет затруднительно. Если захочется после "патча" внести генетические модификации - можно менять или вставлять подписанные куски ДНК целиком. Свойства клеток определяются активностью генов, а это мы не затрагиваем.
Можно сразу вот на это пожалуюсь , а потом уж все остальное...)))
Эпигенетические ошибки приводят к возникновению доброкачественных опухолей, клетки которых по мере накопления мутаций озлокачествляются. Причиной являются повреждения в генах некоторых клеток, снимающие ограничения в количестве и скорости делений.
Эпигенетические факторы , а не ошибки , там нет никакого "стандарта". Усиление влияния определенных эпигенетических факторов приводит к изменениям в генной экспрессии , что в свою очередь может привести к появлению злокачественных новообразований.
На самом деле ведь там не только суть в изменении экспрессии и делении , там все глубже - опухоли меняют структуру клеток и тканей, превращая например соединительные в эпителиальные. И на этом процесс не заканчивается - появляются тотипотентные стволовые раковые клетки и много еще чего....
В общем конечно можно и так оставить , но начали вы очень грамотно и красиво...
Эпигенетические факторы, а не ошибки, там нет никакого «стандарта».
Как это нет? Например, если из-за изменения метилирования клетка нейрона сделает самоубийство как фибробласт, разве это не ошибка?
Или если обе копии гена p53 окажутся заметилированными, то при дальнейших онкомутациях это точно приведёт к раку.
У каждой ткани есть свой оптимальный эпигенетический профиль и нарушения в нём ухудшают её функционирование.
опухоли меняют структуру клеток и тканей, превращая например соединительные в эпителиальные.
Это и происходит из-за того что изменяется профиль метилирования (эпигенетический профиль), что и есть ошибка.
Можно, конечно, изменить в статье слово «эпигенетическая ошибка» на «отклонение от оптимального эпигенетического профиля». Так лучше будет?
Сергей, под эпигенетическими ошибками здесь подразумевается то же, что чаще называется эпимутациями.
Активность генов (суть эпигенетика) меняется по определённой закономерности, в результате чего из одной клетки формируются разные ткани. Нарушение этой закономерности (эпимутации, когда активность гена меняется в результате сбоя, а не в результате выполнения алгоритма) приводит к появлению "тканей" с непредсказуемыми свойствами, которые не выполняют нужных функций. Если соединительнотканные клетки превращаются в эпителиальные, но геном ещё не повреждён, то это как раз - эпимутация.
Классический случай такой опухоли - тератома. Вначале являясь опухолью с нарушенной эпигенетической регуляцией (обратимо!), по мере накопления мутаций озлокачествляется.
Можете глянуть https://sci-hub.ru/10.1007/3-540-31181-5 (особенно раздел Epimutations in human disease)
Возможно, существуют и такие опухоли, для которых первичны именно генетические мутации, эпигенетика ни при чём.
Ну я не думаю , что на этом ресурсе стоит спорить о в общем не профильной терминологии. Мое замечание по поводу того , то не существует такого понятия как эпигенетическая ошибка, это скорее , что бы читая подобные статьи у людей не возникало ненужного чувства, что эпигенетика следует каким то стандартным протоколам. Я лишь хочу объяснить , тем кому это интересно , что в отличие от генетического кода , где определенная последовательность кодирует определенный белок и нарушение является ошибкой, потому что приведет к неправильному белку, то в эпигенетике одно и то же действие например метилирование и деметилирование промотора одного и того же гена может привести как к ошибке , так и к нормальному функционированию.
Вы наверное знаете , что слово "эпимутация" родилось , что называется в муках, Роберт Холидей , описывая в своей работе изменения в генной экспрессии грибов под влиянием метилирования не нашел другого слова в описании их от классических мутантов и придумал - эпимутация. Потом неоднократно извинялся, но термин вжился... хотя и абсолютно неправильный)
не скажу ничего про тератому , знаю только что они чрезвычайно редко превращаются в злокачественные и процесс уже не обратим.
а разве метилирование это злокачественный процесс? - нет это так же как и полиаденилирование , фосфорилирование и др - нормальный процесс регуляции. Это очень не правильно судить о клеточной регуляции с точки зрения человеческой морали)))) - "мол здоровая клетка, могла бы жить да жить"
Опять - р53 это тумор супрессор протеин ,белок , который в людях кодируется геном tp53 . Да, мутации в нем часто являются одной из причин возникновения злокачественной опухоли , но далеко не единственной. И опять же - мутации в нем иногда ведут даже к экстра метилированию других генов. И это не обязательно ошибка. Р53- только назван так "онкосупрессор" на самом деле активация транскрипции этого белка происходит от тысячи разных факторов , называемых общим словом- стрессовое состояние клетки . И он вовлечен в большой каскадный сигнальный путь . Например HMDM2 (если не наврал) - белок который регулирует присутствие р53 в ядре , путем присоединения к нему специальной метки и если таковая присутствует ближайшая же протеасома покрошит его на куски. И изменения в этом каскаде , даже при абсолютно честных Р53 так же будут являться причиной заболевания. А дальше мы посмотрим на ARF фактор , белок который так же влияет на Р53 и составляет единый сигнальный путь p53\hmdm2\arf и увидим ,что роль самой экспрессии р53 практически ничего не значит , потому как начальников у него больше чем рук :)
Когда клетка переключает типы питания - это же не ошибка - это факторы.
Вы открывали карту сигнальных путей генной экспрессии ? Я подозреваю , что если и открывали , то тут же закрыли , что б не видеть того еще не до конца изученного треша , который называется регуляция.
Рак это информационная болезнь клетки и победить его только полностью понимая все процессы происходящие в клетке.
Андрей, с последним утверждением согласен.
Но пока неплохо было бы снизить вероятность хотя бы на пару порядков, как указано в статье
А я считаю, что нужно предотвращать рак, а не побеждать. Эта задача, возможно, проще.
Контрольные суммы в геноме, в теории, способны сильно снизить вероятность его возникновения.
А если мы защищаемся от изменений в геноме, то мы отсекаем не только отрицательные изменения, но и положительные. Получается, это снижает скорость и возможности эволюции вида?
Великолепный лонгрид, надеюсь в скором времени рак научатся лечить независимо от его стадии и варианта.
Не решает ли уже проблему репарации ДНК новый модный CRISPR-Cas9 ?
Очень интересная идея, однако у меня есть небольшое примечание.
Как вы там отметили, клетки организма сами умеют защищаться от рака, в том числе при помощи так называемых gatekeepers генов (как указанный вами p53). Если коротко, gatekeepers следят за уровнем стресса (например, за уровнем повреждений и мутаций в ДНК) и, если что, заставляют клетку умереть (при помощи апоптоза) или перестать делиться (cell cycle arrest). Так что их принцип работы немного схож с тем, что вы предлагаете. И повышение экспрессии/активности таких генов в организме действительно приводит к уменьшению количества случаев рака (например, это было показано про p53 на мышах). Однако такие мыши все равно не живут дольше и имеют все признаки преждевременного старения. Это происходит, потому что в результате действия p53 погибает больше стволовых клеток, чем в обычных линиях мышей. Безусловно, некоторые из этих стволовых клеток в перспективе могли бы стать раковыми, но могли и не стать. Подробнее можете прочитать здесь: https://doi.org/10.1016/j.mad.2004.09.024 или https://doi.org/10.1038/nrc1073
Так что уничтожение всех мутировавших клеток — это обоюдоострый меч: с одной стороны рак, с другой старение. Я надеюсь, этот комментарий вам помог :)
У слонов десятки копий tp53 и как-то всё хорошо работает. Чтобы понять какое действие будет в реальности, нужны эксперименты.
Нужно разработать для начала однобитный счётчик, потом многобитный, немутирующую бактерию.
Одна из целей написания этой статьи - это сбить оковы с сознания и показать, что теоретическое решение проблемы рака существует и не противоречит известным физическим законам.
Наличие контрольных сумм приведёт к повышенному качеству работы клеток. Сейчас в организме куча сенесцентных клеток, которые работают плохо, увеличивают системное воспаление. Многие из них просто поломаны генетически.
Я не удивлюсь, если контрольные суммы добавят лет 40 жизни всем, а дальше, возможно, всё упрётся в старение матрикса или ещё что-нибудь.
Даже, если контрольные суммы никогда не будут сделаны, а будет сделана какая-то из меньших идей этой статьи - ДНК-полимераза будет пропатчена до уровня китовой или увеличено число копий tp53 в человеке, то я буду чрезвычайно доволен.
Спасибо за Ваш комментарий. Рак и старение действительно могут быть связаны. Но тут не все так однозначно. С одной стороны, существует информационная теория старения, согласно которой накапливающиеся повреждения клеток, в том числе повреждения ДНК могут приводить к старению. Если она верна - то избавившись от всех мутировавших клеток мы не только избавимся от рака, но и значительно замедлим процесс старения. С другой стороны, возможно правы Вы и убив большее число стволовых клеток мы запустим процесс преждевременного старения и тем самым только усугубим ситуацию. Какой эффект будет сильнее? Ответ на этот вопрос может дать только эксперимент.
Но есть еще один аспект. Сейчас активно развиваются технологии «омоложения» как отдельных человеческих клеток, так и тканей. Некоторые из этих технологий (удлинение теломер, омоложение кожи модифицированными или специально отобранными фибробластами, стволовые клетки) даже доступны в мед. клиниках. Результаты, достигнутые на тканях (та же кожа) впечатляют. Однако, общим побочным эффектом для многих из этих способов «омоложения» является повышение вероятности рака (что, в общем-то не удивительно, особенное если вспомнить что старение является одним из природных способов защиты от рака).
И тут возникает простая мысль - а давайте сначала хорошо, надежно, решим проблему рака, и только затем приступим к старению. Давайте будем пробовать различные способов увеличения теломер, омоложения фибробластов и т.д. но уже без этой побочки в виде рака. Даже стволовые клетки обратно из обычных получить можно, если р53 действительно так сильно их уничтожает. При этом стволовые клетки, которые мы получим из обычных, но подписанных контрольными суммами клеток - не будут иметь проблем в виде мутаций, т.е. это будут хорошие, замечательные стволовые клетки. Которые смогут хорошо выполнять свою функцию и при этом не приводить к раку.
В общем, если информационная теория старения верна - то здорово. В таком случае решение проблемы рака может одновременно привести и к решению проблемы со старением. Если она не верна - тоже ничего страшного, рака уже не будет, а со старением будем разбираться отдельно. Путем описанным выше.
Мне очень понравилась мысль про то, что на клетках с контрольными суммами эпиоткат будет круто работать. Ведь это то, чем сейчас занимаются Безос и Мильнер.
И многие другие учёные считают, что за этим будущее.
У нас на лектории была лекция про эпиоткат от Юрия Дейгина в целях омоложения.
А вот ещё его лекция про различные механизмы омоложения половой линии.
Победа над раком с помощью информационных технологий